Priones
Introducción:
Los priones
son proteínas de carácter infeccioso capaces de autorreproducirse, proceden
de proteínas normales e inocuas que se transforman a formas nocivas, son resistentes
a las proteasas y a las radiaciones
ionizantes y ultravioleta; responsables de enfermedades como la encefalopatía
espongiforme bovina (mal de las vacas locas), scrapie bovino, la enfermedad de
Creutzfeldt-Jakobs o el kuru.
¿Por qué se vuelven “locas”
las vacas locas? ¿Qué es el kuru? ¿Qué es la enfermedad de Creutzfeld- Jakobs? Las encefalopatías espongiformes transmisibles
(TSE), como la encefalopatía
espongiforme bovina se origina cuando un organismo consume un alimento con
aditivos proteicos, vísceras de oveja y vaca.
Así, por medio de éste tipo de canibalismo, las poblaciones bovinas
resultan diezmadas. Las TSE no son
exclusivas de los bovinos y ovinos, algo similar pasó con grupos de pobladores
de Nueva Guinea que en prácticas rituales se comían el cerebro de sus parientes
recién fallecidos, contagiándose de kuru, palabra cuyo significado es
“sacudida, temblor, o escalofrío” en alusión a las características del
padecimiento.
Ahora bien éstas
enfermedades no son, como podría suponerse, causadas por agentes patógenos como
bacterias o virus, es decir organismos con DNA (ácido desoxirribonucleico) o
RNA (ácido ribonucleico), sino por priones (abreviación de “partícula
infecciosa proteica”). Los priones no son seres vivos, sino partículas acelulares
patógenas y transmisibles que afectan al sistema nervioso central. El presente
trabajo pretende describir de forma cronológica el avance del conocimiento
sobre los priones y las distinta teorías que explican las TSE.
Antecedentes:
A mediados del siglo XX se
describe al “prión”, proteína infecciosa, como agente causal de las
“encefalitis espongiformes transmisibles” (TSE). Y aún hoy es la teoría más
aceptada, a pesar de que existen otras y que contradice al dogma central de la
biología, que dice que si una partícula es infecciosa debe contener un ácido nucleíco
(es decir, información genética).
La encefalopatía
espongiforme bovina (EEB) o “enfermedad de las vacas locas”, el scrapie de la oveja y la enfermedad de
Creutzfeldt-Jakobs (CJD), en los humanos, son algunos ejemplos de enfermedades
causadas por priones. Mientras que de la EEB y la CJD lleva poco tiempo de
conocérsele, al scrapie, en cambio, se conoce desde hace más de 200 años, y los
ingleses de la época tomaban medidas para controlarlo sin conocer su verdadera
etiología.
Para finales de los años
1960, diversas enfermedades ya se habían agrupado bajo la denominación de
encefalopatías subagudas espongiformes transmisibles (ESET). Esta expresión
evoca sus principales puntos comunes: evolucionan lentamente —de ahí su
calificación de «subagudas»—; los cerebros se alteran y se transforman
progresivamente en «esponjas»; son enfermedades transmisibles entre individuos
y, además de afectar al hombre, atacan también a otras especies de mamíferos,
especialmente los ovinos y los bóvidos
En 1957, el pediatra
americano CarletonGajdusek, estudia en Nueva Guinea una enfermedad fatal del
sistema nervioso que afecta de modo epidémico a algunos indígenas que viven
todavía en la Edad de Piedra, la tribu de los Fore, le dan el nombre de kuru,
que significa «escalofrío». Había dos elementos que hacen pensar en un origen
genético para el kuro: la gran prevalencia en un núcleo de población
acusadamente consanguínea, y la presencia más importante en determinadas
familias. Gajdusek observa, no obstante, que las mujeres y los niños son los
que más presentan la enfermedad, lo que no corresponde a ningún modelo genético
conocido. Apunta como responsabilidad el canibalismo ritual practicado por los
Fore.
Del estudio del kuru
emergen, poco a poco, tres hechos cruciales. En primer lugar, en 1959, el
veterinario americano W.J. Hadlow se sorprende por la similitud entre kuru y scrapie
del carnero desde el punto de vista clínico y neuropatológico. Además, al igual
que la scrapie, el kuru es transmisible. El equipo de Gajdusek empieza a
inocular tejido cerebral de pacientes muertos de kuru, por vía intracerebral, a
chimpancés. Después de una larga incubación (hasta 30 meses), los simios
quedaron afectados por ESET. Este resultado se publicó en 1966 en Nature.
A partir de los años 1960,
J.S. Griffith y luego Raymond Latarget, con argumentos indirectos, emitieron la
hipótesis de que estos agentes que ocasionan las TSE, son de naturaleza
puramente proteínica. En 1982, StanleyPrusiner estudió el agente delscrapieen
la Universidad de San Francisco: a partir del sistema nervioso central (SNC) de
hamsters inoculados con scrapie, obtuvo una fracción purificada que contenía
principalmente una proteína hidrófoba, la cual conservaba el poder infectante.
Prusiner apuntó entonces la hipótesis de la proteína infecciosa y propuso
llamar «prión» (de protein infectious particle) al agente transmisible. La
proteína hidrófoba aislada se acumula, en el SNC de los sujetos afectados, bajo
una forma resistente a una proteolisis limitada que destruye las demás
proteínas. Hoy se denomina PrP (proteína del prión).
Provistos de los
instrumentos de que dispone la biología molecular, los investigadores se
lanzaron tras la pista del gen que codifica esta proteína, para llegar, en 1985
a una curiosa constatación: la PrP, considerada en principio como el agente
infeccioso, está codificada por el genoma del huésped. Es un componente normal
de la célula. El gen de la PrP se ha identificado en todos los mamíferos
estudiados (roedores, rumiantes, primates, etc.). Es un gen que varía muy poco
y, según expresión usual de los genetistas, está muy conservado. En el hombre,
se encuentra en el brazo corto del cromosoma 20. Muy pronto, se vio que la
proteína que hay en el mamífero normal y la que se acumula en el sistema
nervioso cuando hay una ESET están codificadas por el mismo gen y tienen la
misma secuencia de aminoácidos.
Según Stanley Prusiner, el
agente infeccioso de la scrapie es únicamente la proteína prión PrP en su forma
anormal; esta modificación de estructura espacial sería transmisible a
moléculas de PrP inicialmente normales. Se trata de un esquema que implica la
transferencia de información de una proteína a otra, al menos a nivel de la
configuración (Ver Figura 1).
Figura 1: Los priones son una forma anormal de la proteína
PrP en el cerebro, cuando el prión tiene contacto con otra PrP normal incita a
que ésta modifique su forma. (Campbell, Reece, 346)
Este esquema está en
contradicción con la genética clásica. La idea de que la estructura de una
proteína puede ser inducida por la de otra proteína recuerda lo que los
inmunólogos imaginaban a principios de los años 1940: se suponía que la
penetración de un antígeno «moldeaba» el anticuerpo correspondiente, una
hipótesis absolutamente lógica para explicar la adaptación exacta de la
respuesta inmunitaria a una multiplicidad de antígenos. Rechazada durante mucho
tiempo como heterodoxa, la hipótesis del prión es aceptada hoy por la mayoría
de investigadores. A decir verdad, casi se ha convertido en dogma.
Teorías sobre los priones con respecto a las TSE:
1.
Teoría
viral
Fue la primer hipótesis en
aparecer. Algunos autores consideran que los verdaderos
agentes causantes de las TSE serían
virus. Los primeros estudiosos del tema comprobaroncómo el agente infeccioso
obtenido de cerebros de ovejas muertas por scrapie o “pruritolumbar” pasaba a
través de filtros de un tamaño parecido al de los virus, pero que no dejaban
pasar a las bacterias. Este hecho hizopensar que los agentes causales de estas
enfermedades eran, efectivamente, virus. Y dadoel largo período de incubación
que presentaban todas las TSE, se los llamó «virus lentos».
Sin embargo tenían una
propiedad que los separaba de los virus convencionales: la granresistencia de
éstos nuevos agentes a ser inactivados por tratamientos físicos como el calory
la radiación ultravioleta, que normalmenteinactivan a los virus. Por eso, se
los denominó «Virus no convencionales». Desde luego la presencia del
supuestovirus nunca fue demostrada. Actualmente algunosautores sostienen que la
PrP sería un receptor viral o el producto de la replicación vírica.
La característica de los
priones de presentar distintas «cepas», cada una de ellas condiferentes
propiedades podría explicarse fácilmente mediante la teoría viral, pues la
aparición de distintas cepas es una característica típica de losvirus.En
cambio, Prusiner habla sobre un hecho que iría en contra de la existenciade un
virus es la ausencia total de respuestainflamatoria celular en los tejidos
afectados.
2.
Teoría
del virino, Teoría de las Moléculas Mixtas (Holopriones) o Teoría unificada
Esta hipótesis postula que
el agente causal de las enfermedades espongiformes transmisibles podría ser una
molécula quimérica,La teoría del priónconstituida por una proteína codificada
por elhospedador y un ácido nucleico, no codificante, propio del agente
infeccioso. De esta forma, el ácido nucleico estaría protegido y camuflado por
la proteína del huésped. En 1991 Weissmann fue quien propuso esta teoría, la
cual sugiere que el agenteinfeccioso estaría compuesto por dos componentes. Uno
de los componentes sería la proteína PrPSc(o “apoprión”), capaz de causar enfermedades
transmisibles incluso en ausencia de ácidos nucleicos. El otro componente
(o“coprión”) es quien tendría las propiedades fenotípicas que definen el linaje
del agente infeccioso (u “holoprión”). Esta teoría admite queel ácido nucleico
puede encontrarse tambiéncomo un constituyente normal en las células,siendo
reclutado por al apoprión, para ser replicado por las enzimas celulares, bajo
estímulo de la PrPSc.
La presencia de PrPSc
seríaindispensable para la replicación del ARN. Yse ha propuesto que el coprión
es un ácidonucleico (ADN o ARN), por ser transmisible ymutable.Esta hipótesis
implica quelos copriones no son esenciales para la pato-
génesis ni la propagación.
Quienes defienden la teoría del
virino,sostienen que el ácido nucleico sería demasiado pequeño para codificar
la proteína, quees un componente necesario del agente infeccioso. Y que esta
proteína necesaria para proteger al genoma estaría codificada por el propio
huésped. La falta de respuesta inmunológica a la infección se explicaría
sencillamentepor la ausencia de antígenos extraños.
a.
El
Nemavirus
En relación con estas dos
teorías, algunos autores afirman que ya estaría demostrado que el agente causal
es un virus y que contiene un genoma de ADN. Según éstos, con el
microscopio electrónico se pueden
observardos estructuras morfológicas bien definidas:
fibrillas asociadas al Scrapie (SAF) y
partículas tubulofilamentosas semejantes a virus que
fueron denominadas «Nemavirus» (NVP). Estas
partículas poseerían una estructura inusual, no observada en otros virus,
constituida por tres capas: una externa proteica, una
intermedia, y una más interna, también
proteica.
3.
Teoría
del prión o de las partículas proteicas
En 1982, el neurólogo y
bioquímico estadounidense Stanley Prusinerformulò la hipótesis del prión, por
dos motivos fundamentales, esto causo mucho revuelo:
1. Contradice el dogma fundamental de la
biología molecular, constituido por la tríada ADN-ARN-proteína. Es decir: va en
contrade la afirmación de que toda información ge-
nética sigue esa secuencia: desde el ADN
hacia el ARN y luego hacia las proteínas.
2. También va en contra del dogma deque
toda enfermedad infecciosa transmisible
está producida por agentes que
requierenmaterial genético (ADN o ARN) para su replicación.
Hay tres rasgos principales
en esta teoría. El primero es que el componente activo enlos priones es una
proteína anormal llamadaproteína del prión (en forma abreviada, PrP).Las
células animales normales tienen una forma de PrP que se llama PrP celular (en
formaabreviada, PrPC). Los animales infectados conpriones tienen una PrP
anormal. En el scrapie,la PrP anormal se denomina PrPSc.
La propia proteína anormal dirige la conversión
de la proteína normal del huésped ala forma anormal. En otras palabras, PrPSc convierte PrPC en PrPSc
La hipótesis del prión,
entonces, permanece polémica porque rompe con los nuevosconceptos. Según la
teoría, a partir de una sola molécula infectante se inicia una reacción en cadena
o de tipo «efecto dominó», que da lugar aun crecimiento exponencial de la
cantidad de partículas de PrPSc. El principal problema dela teoría del prión es
explicar cómo las deformaciones de un sólo tipo de molécula puededar origen a
cerca de 20 cepas diferentes descrapie.
4.
Teoría
cristalina
Esta teoría intenta explicar
cómo se multiplican los priones, y postula que, al ser PrPC
una proteína altamente hidrofóbica,
podría enun momento dado cambiar de fase para formar un cristal PrPSc infeccioso que sería responsable de la
resistencia a la degradaciónenzimática. Este cristal actuaría a modo denúcleo
de germen o núcleo al que se incorporarían nuevas moléculas idénticas.El
cristal podría romperse, quedándose
dentro o fuera de la célula, y dando origen
anuevos núcleos de crecimiento, lo que explicaría la ampliación de PrPSc, sin
necesidad deácidos nucleicos .
5.
Teoría
de la intoxicación por organofosforados
Mark Purdey, un granjero
ecólogo deSomerset, fue quien sospechó que la EEB tenía sus orígenes en una
intoxicación con unantiparasitario organofosforado. Se trata de uninsecticida
que se rocía sobre la espalda delanimal a lo largo de la columna vertebral yque
se absorbe a través de la piel.Purdey empezó a investigar su teoría conmayor
insistencia al observar la total similitud de síntomas que existe entre la EEB
y laintoxicación crónica por organofosforados.Esta teoría sostiene que los
priones normalesestán diseñados por el organismo para protegerle de los ataques
oxidativos de ciertas sustancias químicas que han sido activadas poragentes
perniciosos, como la luz ultravioleta.
Considera además que si los
priones son expuestosa poco cobre y mucho manganeso, sedistorsionan y pierden
su función.Purdey sostiene que el organofosforado,al ser aplicado sobre la
columna vertebral delanimal, absorberse a través de la piel y pasaral interior del
organismo, retiene y secuestrael cobre. Luego, sería la alimentación con suplementos
de harinas animales en las que intervienen los restos de gallinas
alimentadascon altas dosis de manganeso (para aumentarsu producción de huevos)
lo que habría hechoel resto.
Glosario:
Prión: acrónimo de “PRoteinaceousInfectiousparticle“(partícula infecciosa proteica).
Los priones son pequeñas partículas
infecciosas de naturaleza proteica que dan lugar a procesos nerviosos
degenerativos conocidos como encefalopatías espongiformes transmisibles.
Proteasas: son enzimas que rompen los enlaces
peptídicos de las proteínas. Usan una molécula de agua para hacerlo y por lo
tanto se clasifican como hidrolasas.
Scrapie: es una enfermedad ocasionada por
priones que degenera progresivamente el sistema nervios de los ovinos y
caprinos adultos. La transmisión se da de la hembra a su cría, prenatalmente;
aunque es considerada poco frecuente también se puede transmitir mediante
fomites.
TSE: acrónimo de TransmissibleSpongiformEncephalopathies[Encefalopatías
Espongiformes Transmisibles]
Bibliografia:
· LÁSMEZAS, C. I. y otros. Enfermedades
por priones y su agente secreto. MundoCientífico. Septiembre, 1997. Barcelona.
RBA Revistas.
·
WEBER.
Biología de los priones: actualización.Revista
Argentina de Microbiología 1999; 31: 205-218.
·
CAMPBELL,
REECE, et al. Biology ,PearsonBenjamin
Cummings, Estados Unidos, 2005. 7ª edición.
·
ABERCOMBIE, HICKMAN, et al. The New Pinguin Dictionary of Biology ,Penguin Books, Inglaterra,
7a. Edición,1990
·
PURVES, Sadava et al, Life. The Science of Biology, 7 ed.
·
Wallace,
Rober A. Biología Molecular y Herencia: La Ciencia de la Vida , Ed. Trillas
·
Audesirk,
Teresa, Gerald BiologiaLa vida en la Tierra , Editorial Pearson Education
Latinoamérica
·
Tovar
Martinez, Maria Eugenia, Biología I, Editorial Nuevo México
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